药品行业新版GMP政策解读：文件管理(上)

3156医药网讯 药品质量如何控制，新版GMP认证第八章关于文件管理方面做了哪些改动？新版GMP认证要求：关于数据及记录是各种文件已被执行的证据，可靠的数据及记录管理是制药行业质量体系的关键要素，必须做到准确、一致性。

没有记录,就难以证明你已做了这项工作，记录是每项工作活动可以追溯的前提。为了保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯，所做的记录应尽可能全面而真实地反映过程、状态和结果。因此，新版GMP第一百五十九条明确要求“本规范有关的每项活动均应当有记录”，强调了填写记录的真实性与及时性，要做到“内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除”。

另外，在记录的管理和控制方面要注意以下两点：

⑴由于记录中包含了大量有价值的运行证据和原始信息，要充分发挥其作用，便于有关部门和员工查找，因则记录应具有唯一性标识，显示其所属的文件的编号、版本号、表号、页号，方便于归档，提高检索和查阅的效率。⑵记录应当立卷贮存和保管，保存期限按规定要求执行。超过规定保存期限的记录，应统一进行处理，重要的、含有保密内容的记录须保留销毁记录。

随着制药装备的发展，目前越来越多的设施、设备、检验仪器等具备了自动打印的功能。为了跟上现代化发展的需要，新版GMP新增了对自动打印记录的要求(见第一百六十条)：

要优先采用设备自动打印的记录、图谱和曲线图，并标明品名、批号、记录设备的信息；操作人应当在上面签注姓名和日期，以示操作人员对电子打印记录进行了复核与确认。

新版GMP对记录填写与更改的严肃性进行了强调：记录要保持清洁、不得撕毁/任意涂改；任何更改都须签注更改人的姓名和日期，更改前的原信息仍要保持清晰可辨，如有必要须说明更改的理由；如需重新撰写，原纪录作为新纪录的附件保留(见第一百六十一条)。

在具体工作中，记录填写要注意以下事项：

⑴填写记录的用笔一定要考虑其字迹保留的持久性和可靠性。

⑵记录作为工作证据首先要真实。不但使自己能看明白，也要让别人看得懂。记录的填写要在现场进行、如实记录，不得简写、不得复印。

⑶在填写记录出现笔误后，不得在笔误处对整体内容加以掩盖(导致原填写内容无法辨认)，而应在笔误的文字或数据上，用原使用的笔墨画一横线，再在笔误处的上行或下行间填上正确的文字和数值。若遇到确实需要重新撰写的情况，原纪录作为新纪录的附件保留。⑷对于无内容可填的栏目其填写的方法是在空白的适中位置画一条“横线”，如果纵向有几行均无内容填写，亦可用一“斜线”代之。⑸若填写内容与前面列项内容相同时应重复抄写，则不得用简写符号代替或用“同上”表示。⑹记录中任何需要签名的地方都要签署全名，不允许仅写姓或名，填写日期时要“年月日”写全。

新版GMP第一百六十二条对批记录的类别以及文件的保存期限做出了规定。明确了批记录包括“批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录”，应当由质量管理部门管理，至少保存至药品有效期后一年。“质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件”要长期保存。

企业应该制订一个规程来规定所有适用文件的保存期限。文件保存期限的确定，可分三类情况：一是文件保存期限在国家相关法规中有明确规定(如上述条款中指定的文件)的，这类文件保存期限需按规定执行。二是文件与相关法规中明确规定保存期的文件有直接相关性，此类文件的保存期与此文件相关文件的保存期相同。如销售记录(主要为发运记录等)的保存期限与该批产品的批记录一样，保存至该批药品有效期后一年；支持系统(例如公用设施、计算机系统)文件与确认验证文件一样，长期保存。三是法规无规定保存期限的文件，则可以自已制定文件的保存期限。如人员进出洁净区记录、消毒剂配制记录等辅助性记录企业可以内部自定，一般三年。

新版GMP强调了“药品的设计与研发体现本规范的要求”。因此，作为药品生产的最基础资料，如产品研发注册申报资料、用于新药临床申请(IND)或新药申请(DNA)临床实验用药品的批记录或用于生物等效性试验药品的批记录等文件,应长期保存。

新版GMP新增哪些内容？针对计算计系统在制药行业的广泛应用，新版GMP新增了加强对特殊方式(电子数据处理系统、照相技术等)所形成的记录进行管理的规定。提出了应建立所用系统的操作规程；对所形成记录的准确性进行核对；使用电子数据处理系统时只有受权人员方可使用密码或其他方式登录电子数据处理系统进行输入/更改数据操作，对所输入的关键数据应由他人独立进行复核的要求。强调了对电子记录要以磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方式进行备份，确保数据资料的安全性，便于在保存期内查阅(见第一百六十三条)。

电子数据处理系统目前在制药企业的应用主要有三个方面：

一是数据及相关信息的采集，加上需手工录入的各种文档与数据，形成电子记录(如批生产记录)；二是进行数据的再处理，形成相关部门的统计表或汇总表；三是利用数据采集系统与过程分析技术(PAT)相结合，实现在线监测与在线分析。

企业在采用电子记录这种方式时必须做到以下四点以符合GMP对记录的要求：

一是所有产生电子记录的计算机系统必须经过验证，日常运行应保持经验证的状态；

二是电子记录在修改时不得覆盖改动前的内容，改动原因和签名同样能被保留在数据库中。

三是能够通过电子签名实现权限分配，不同权限的人员进入系统后只能进行与其权限相对应的操作，保证信息安全。四是计算机系统本身能生成准确完整的复印件，要确保电子记录在规定存储期内有效，在发生断电或突发其他事件后，记录内容可以立即恢复且不失真。

另外，该条款中提到的“照相技术”主要用于记录一些很难用文字描述的状态(如现场状况、实验现象、工艺管道内壁焊接情况等)。

质量标准

质量标准是由一系列的检测、分析方法的参照和适当的可接受标准(限度、范围或检测中描述的标准)组成。它是有选择地确定物料、药物及其制剂的质量而不是确定全部性质，质量标准的制定应着重考虑那些与确保药物安全性和有效性相关的性质。

新版GMP第一百六十四条规定了“物料和成品应当有经批准的现行质量标准”。同时，又强调了“必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准”。

物料包括原料、辅料和包装材料(又可分为内包装材料与印刷包装材料)等。

成品、制剂的原辅料以及直接接触药品的内包装材料均执行国家标准(或注册标准)。

印刷包装材料质量标准一般由企业根据自已的需要，从印刷包装材料厂家标准中选取某些需要检验的关键项目来“自定”。

中间产品或待包装产品的质量标准绝大多数情况下均为企业根据自已最终产品质量控制的需要而制定的内部控制标准。针对中间产品与待包装产品建立相应的质量标准和检测方法有助于在产品工艺验证、不符合事件调查等情况下有相应的质量控制标准和检测方法，对不同生产阶段的产品质量进行控制和判断。

另外，新版GMP对物料质量标准中应包含的具体内容进行了统一规定(见第一百六十五条)。

在所制定的物料质量标准中特别注意，要使用规范统一的物料名称和内部使用的物料代码，以避免在执行标准时发生差错。

之所以要求把经批准的物料供应商也列入物料质量标准中，是因为原辅料、内包装材料的供应商不同，其生产工艺、产生的杂质等都不尽相同，对药品质量的影响也不尽相同，应针对不同供应商制定相对应的质量标准。

要求将印刷包装材料实样或样稿附在质量标准中的目的是避免引起混淆，以及若有外国文字时无法辨认。在具体实施中可在物料质量标准文件中附上实物(或照片)，以便验收检验时对照，对于非中文标识的应标注中文。

另外，对于原料药生产所使用的，由供应商提供的物料，其影响工艺生产和最终产品的性质可能仅仅只是供应商提供的质量标准中的某几个项目，而有时所需要检验控制的物料性质，又在供应商提供的质量标准中没有涵盖。此时，需要我们对物料质量标准做出说明，对检测项目进行“选择性”增减，剔除那些与我们产品质量形成不相关的额外检验工作，或增加与我们产品质量形成相关而未在包含在供应商物料质量标准中的项目，尽而把精力集中到物料影响我们产品质量形成的关键质量属性上来。增加检测项目需要供应商充分协商。

新版GMP还要求：“外购或外销的中间产品和待包装产品”需制定质量标准，当中间产品的质量状态不再改变时，中间产品的检验结果可用于成品质量评价(见第一百六十六条)。

这里的“待包装产品”是指按产品的规格生产成型后，需经检验合格，再进行包装(如贴签、装盒及装箱)的产品。

另外，当中间检验结果用于成品放行时，中间检验项目及标准、验证的方法、限度应与成品放行的内容/方法相一致，且在后期(操作、传送灌/分装等)工艺过程阶段不会再发生变化。

笔者认为，此处的规定是旨在鼓励用“实时在线检测”方式(如液体无菌制剂的在线的异物检查)取代成品取样检验。因为在线检测数据比最终成品取样检测结果更能代表整批产品真正的质量(例如在线才能取到最后1瓶、最初1瓶、最冷点的、过程中异常停机而后恢复生产的1瓶等)。

新版GMP第一百六十七条对成品的质量标准编写内容进行了统一规定(见第一百六十七条)，它有别于待包装产品质量标准，要求在质量标准中写明“包装形式”，企业务必遵照执行。

另外，若企业制定了成品内控质量标准，则必须按内控标准实施产品放行。

工艺规程

药品质量是设计出来的，工艺规程就是药品设计和生产方法设计的结果，其作用在于保证商业化生产的药品批与批之间均尽可能与原设计相吻合。

与欧美国家常用的主生产指令(主生产和控制记录)管理方式不同，新版GMP延续了我国传统工艺文件的管理方式，采用工艺规程和空白批生产记录的方式，达到欧美DMF文件相似的效果。

新版GMP对产品工艺规程的编制提出了整体原则性要求(见第一百六十八条)，明确指出其制定以注册批准的工艺为依据，强调了企业可依据产品的特性、市场需求的季节性差异等因素，对同一产品不同生产批量建立各自批量条件下的工艺规程，每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程经验证后方可实施。

在第一百六十九条进一步明确了对工艺规程的文件变更控制：原则上不得随意更改。当当工艺需要改进时应当视具体情况，必要时向药监部门申请重新注册，批准后方可对工艺规程进行修订；当其它非工艺变更导致工艺规程必须修订时，工艺规程的更改应当按企业照相关的操作规程进行修订、审核、批准。

新版GMP对制剂的工艺规程编写内容进行了统一规定(见第一百七十条)。

在所制定的制剂工艺规程中特别注意：

必须在制剂工艺规程的“所用原辅料清单”里，将生产过程中可能消失、不在成品中出现的，能对产品质量产生影响的物料(如用于非无菌或无菌液体制剂澄清、除热原的活性碳、固体制剂制粒时所用到的酒精等)也列入其中。

在制剂工艺规程的“生产操作要求”中，要将操作间的位置和编号、洁净度级别、特定的温湿度要求、设备型号和编号等予以明确，以防止发生有可能对产品质量产生影响，导致污染或交叉污染的 “随意变更”。如个别产尘量大的操作需在采用直排系统的操作间内进行，在工艺规程注明后不得挪作他用；生产设备不得随便更换；有特定温湿度要求的工艺操作必须达到要求，如需变更必须通过验证，甚至要向药监部门备案才行。

（来源：蒲公英）

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