药企“出海”屡遭警告 对症下药摆脱黑名单

3156医药网讯 最近，欧盟与WHO(世界卫生组织)对海正药业旗下台州工厂发出了“GMP不符合声明”，也是继去年9月10日FDA对其发出原料药进口警告后的第二大成熟市场警告。

其实，近年来，我国药企在疲于应对中国食药监总局GMP(生产质量管理规范)“飞检”的同时，也频频接到美国FDA(美国食品药品监督管理局)和欧盟等机构关于GMP的警告信。

据了解，仅在2015—2016年度，中国便有多家药企先后收到FDA的警告信。涉事药企被要求整改，补充数据等“问询”或“惩罚”，当中河北玉星更是直接被拉入黑名单，资料显示，河北玉星自称是世界上最大的生产维生素12的厂商，但现在，FDA禁止其生产涉事产品进入美国。

规范性不足是主因

面对几近饱和的中国医药市场，远销海外，不失为中国药企业务拓展的又一“门道”，但中国药企在国外FDA检测中为何屡次碰壁?

从浙江海正药业股份有限公司关于台州工厂欧盟/WHO联合GMP检查情况的公告中记者获悉，海正药业股份有限公司之所以被警告，主要是由于未完全识别和减除药品交叉污染风险，氟虫腈原料药(外用动物杀寄生虫药)与克洛索隆共线生产，与吡喹酮共用建筑物生产;氟虫腈的3个中间体不在公司厂区生产，未在工厂主文件(SMF)等中标明;文件管理和物料管理存在不足。

同样位于台州外沙厂区的浙江海翔药业被FDA警告，则是因为，未能维护进行的所有实验室检验产生的完整数据，以确保其符合既定质量标准;未能防止未经授权的登录访问或改变数据;未能提供足够的控制以防止对数据的篡改和删除;未能在活动发生的同时进行记录;在检查期间延误提供记录。

北京鼎臣医药管理咨询中心负责人史立臣在接受记者采访时表示，中国多家药企多次收到来自FDA的警告信，不外乎两个原因。其一，生产过程控制导致规范性缺乏;其次，药品产品质量存在相应问题。一直以来，中国药企普遍存在一个惯性，即做GMP只是为了应付各方面检查，在GMP检查完毕或者拿到GMP证书之后，一些中国药企则不按照GMP生产要求生产。这当中，有部分药企可能选择缩减工序，甚至修改工序，主要因为生产周期短，生产成本低，因此在这种情况下根本无法保证药品质量，所以很多药企收到欧盟或者FDA的警告信或禁止产品进入该国的勒令。

除上述原因外，中投顾问大健康产业研究员刘伟则告诉记者，中国药企屡遭警告还因为，企业高层对药品质量管理重视度不高，缺少足够的资源支持;计算机系统控制欠缺，数据真实性、完整性缺乏;生产记录缺乏可追溯性等。这些缺陷也是导致数据的真实性、可靠性被怀疑，成为欧盟及FDA警告的依据。

其实，自2014年3月起，FDA就推出了通过质量量度的数据分析来评判制造企业的质量体系的稳定和可靠，以此评价上市药品的安全和有效，分别向各国已通过其cGMP(国际GMP规范，即动态药品生产管理规范)认证的企业发布关于电子记录的警告信、检查报告等材料。数据完整性问题包括数据的初始声称、审核、修改、转换和迁移，以及保存的严格规范流程。

不难看出当中数据的真实性存疑往往是最严重的。一旦数据的真实性被怀疑，企业将面临严重的惩罚。其次是数据的可靠性。可靠性问题允许公司整改解决，与监管机构沟通交涉，再次通过检查后可以重新获得证书或从进口禁令中抹去企业名字。

整改沟通是关键

记者了解到，到目前为止，被警告最为严重的包括被FDA列入进口禁令的浙江海翔，海正药业台州工厂现有准许进入美国市场的29个原料药品种中，阿卡波糖等15个原料药品种暂时不能进入美国市场，现有欧盟有效GMP证书号也被撤回。另有河北玉星生物工程因为微生物污染和数据完整性问题，被FDA列入进口禁令。

史立臣告诉记者，这不仅对相应的企业造成了影响，同时也给后期进入国际市场的药企设置了很大的障碍，通常欧盟对一个区域或者一个国家生产的药品不认可时，便会出现大面积的不认可，这也是现今FDA和欧盟在中国的药品监督检查人员不断增多的原因。此外，中国药企频频出现问题，也容易在国际上落下口实。为保证当地的医药经济的发展，被出口国往往会拿FDA的一些警告信说事，从而达到一定的阻止作用。同时，除药品受限外，中国药企在国际诸多方面均会受到当地政府的限制，因此收到FDA警告信和禁止单对中国药企来说，影响着实巨大。

当前，中国已经成为仅次于印度的美国第二大原料药进口国，有越来越多的中国药企在美国申报原料药。由于在这批遭遇禁令的企业中，有很多企业的原料药都供应如辉瑞、赛诺菲等知名药企，因此其产生的影响并不仅限于被禁药企本身。一位曾在药企做GMP审核实验的人员称，如果原料药出口企业曾收到警告信不整改，或者问题比较严重，被列入黑名单，即使后期摆脱黑名单，其口碑也会受影响。除非手上拥有无可替代的原料药资源。

刘伟向记者表示，当前要想真正摆脱黑名单，中国药企需从严格把关生产线，完善数据管理系统，切实做好药品质量等方面出发，面对FDA发出的警告信，企业必须在纠正后与FDA沟通，方可通行。

北京英度国际医院管理有限公司CEO何小炳在接受记者采访时表示，警告信是经FDA高层核准发布的，具有严肃性、权威性，其内容反映的问题有一定的代表性。警告信所反映的问题从宏观层面上看，可以发现国际制药工业产品质量控制的趋势和普遍存在的问题;从微观层面上看，可以从FDA的监管重点、意图和现场检查的思路，分析企业在质量管理体系方面存在的问题和改进的办法。

目前，我国企业的制剂和原料药生产质量管理水平与美国行业水平相比还存在较大差距，应尽快提高;我国医疗器械生产企业质量管理水平与美国的差距稍小，应把握时机，积极学习国外先进管理经验和技术。医药产品生产企业在完善自身质量保证体系的同时，应注意提高与FDA等国外药事管理部门沟通的能力，积累沟通经验，为我国医药产品全面走向世界打好基础。

此外，何小炳表示，中国药企想要脱离“黑名单”，必须对自己高标准严要求。加快国际化的进程，在国际化的脚步中，完成自身的产业升级。从而在国际竞争中，赢得一席之地。

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