OMG！诺华心衰药物三期临床失败

诺华心衰药物三期临床失败了？近日，诺华宣布其心衰药物、重组松弛素Serelaxin心衰药物在一个叫做RELAX-AHF-2没有达到一级终点。在这个有6600人参与的急性心衰试验中，Serelaxin心衰药物没有比安慰剂减少住院5天内心衰恶化和出院后6个月死亡率。

三年前Serelaxin心衰药物在第一个急性心衰三期临床RELAX-AHF达到一个一级终点，但另外一个一级终点Likertscale测量呼吸困难指标没有明显改进。一个意外发现是6个月死亡率为7.3%而对照组为11.3%，意味着诺华心衰药物能减少37%的死亡率。诺华宣称这是人们首次观测到一个药物可以减少急性心衰的死亡率。但今天这个试验证明三年前这个观测并不可靠。

急性心衰是一个非常复杂、但后果严重、患者众多的疾病，估计美国现在每年治疗费用在1000亿美元上下。美国有570万心衰病人，每10个死亡病人有一个死亡，原因之一是急性心衰。急性心衰恶化出院后2个月再住院风险增加60%，6个月死亡风险加倍。所以减少急性心衰恶化是个高度未满足医疗需求。遗憾的是这个领域迟迟没有突破是有原因的。急性心衰的病理现在很模糊，已知改善慢性心衰的指标如肝肾功能等不能预测急性心衰恶化。

松弛素是个胰岛素类似物，早在1926年就已经被发现。后来发现这个激素有血管扩张功能，在妇女怀孕期间能增加心脏和肾功能以为婴儿提供营养，所以有人认为这个激素也可能缓解心衰。这个假说虽然看上去有一定道理，但是因为我们对心衰病理了解还非常有限，如何鉴定和优化松弛素是个很大障碍。改变哪些指标能够改善心衰没人知道，心衰的动物模型也不可靠，寻找新药的难度可想而知。

三年前的RELAX-AHF虽然达到一个一级终点，即改善第五天呼吸困难。但更关键的24小时呼吸困难没有改善，另一个终点再住院率也没有达到。当时6个月死亡率是个安全终点，并非疗效终点。结果诺华心衰药物意外改善这个终点，诺华以此为根据在美国和欧盟申请上市，但先后被拒。这些病人只使用两天诺华心衰药物，当然不排除短时间使用清除了隐藏的定时炸弹，但没有辅助证据确实难以令人信服。

Serelaxin心衰药物已经获得FDA突破性药物地位，并有慢性心衰和肝纤维化临床试验在进行中，但是今天这个结果对这个曾经的明日之星是个巨大打击。心衰药物不仅研发复杂，上市后的市场吸收也困难重重。诺华的慢性心衰药物Entresto虽然降低20%心脏病死亡风险、并承诺按真实世界疗效收费，去年销售只有1.7亿美元。Entresto是两个降压药的复方组合，除了心衰最近又发现有降糖功能，而降糖药Jardiance却发现有缓解心衰疗效。唯独作为心衰药物开发的Serelaxin心衰药物两手空空，这对我们现在研发技术既是一个讽刺、也是一个鞭策。同时也再度说明鉴于目前较低的研发水平，多元化是最有效的规避风险、捕捉意外的宏观策略。

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