批准上市天然产物创新药 3个孤儿药在列

3156医药网讯  过去有许多新药是从天然产物中发现并研发成功的，如Lovastatin(洛伐他汀)，Reserpine(利血平)，Artemisinin(青蒿素)等，天然产物、天然产物的衍生物和仿天然产物药效团合成药物在整个新药家族中占有较高的比例。笔者搜索发现，2011年 - 2017年FDA只批准上市了5个天然产物创新药(FDA官网Drug Innovation)，来源于微生物或植物，且大部分为小分子类型，说明全新的天然产物(不包括衍生物)通过的FDA的批准还是一项具有挑战性的任务，当然，原因还包括全新的有活性的天然产物是作为先导化合物进行研发或难以提取及合成。5个天然产物新药如下表所示，其中Omacetaxine mepesuccinate和Trabectedin均被FDA授予孤儿药资格，适应症的受众群体并不算庞大，另外，值得一提的是，上述5个药物还没有在中国上市。

Spinosad

Spinosad(商品名为Natroba)是来源于刺糖多孢菌发酵产物，由大环内脂多杀菌素A和D按约5：1的比例混合而成(化学结构信息如下，产品专利为EP-00375316)，用于治疗4岁以上儿童及成人头虱感染。临床试验证实了0.9% Natroba外用混悬液的安全性和有效性，552例受试者接受了Natroba 10分钟治疗，如一周后发现活头虱则进行第二次治疗。86%的Natroba组患者在最后一次治疗后保持14天无头虱状态，而对照组为44%。其原研公司为礼来，后转让给由位于印地安纳州的ParaPRO LLC公司研发并生产销售。

Ingenol mebutate

Ingenol mebutate(商品名为Picato)是从大戟属植物(Euphorbia)中提取纯化，由Peplin (LEO Pharma子公司)研发生产，技术类型为凝胶(0.015%，0.05%)，Picato凝胶是一种细胞死亡诱导剂适用于日光性角化症(Actinic Keratosis，AK，对阳光敏感的一种皮肤病)的局部治疗。Ingenol Mebutate结构式如下(产品专利为WO-1999008994)，在一项III期临床中，60%~68%的头面部AK患者获得了AK减少≥75%的治疗效果(安慰剂组仅7%~8%)，44%~55%的躯干及四肢AK患者患者获得了AK减少≥75%的治疗效果(安慰剂组仅7%)。但2015年8月FDA警告使用Picato凝胶可能导致严重过敏反应和带状疱疹，并要求更改标签来警告这些新的安全风险和提供额外的安全指导。

Omacetaxine mepesuccinate

Omacetaxine mepesuccinate(商品名为Synribo)是从粗榧(三尖杉属)中分离出来的生物碱，当前通过提取物Cephalotaxine进行半合成(专利为WO-1999048894)，皮下注射用于治疗成人慢性骨髓性白血病(CML)，适合至少两个酪氨酸激酶抑制剂治疗后仍然发生进展的患者，由ChemGenex Pharmaceuticals(被Teva Pharma收购)研发。Synribo的作用机制尚未完全阐明(结构式如下)，其中包括抑制蛋白质合成。Synribo对慢性期CML的作用是通过降低细胞费城染色体的基因突变，而这项突变在大多数慢性骨髓性白血病患者中被发现。76例中的14例患者(18.4％)在平均3.5个月内产生了突变的减少，持续减少的中位时间为12.5个月。对于加速期CML的有效性，35例患者中有5例(14.3％)在平均2.3个月里取得了重大的血液学缓解，平均持续时间4.7个月。FDA在对该药的审评中授予了快速通道和孤儿药资格。

Crofelemer

Crofelemer(商品名为Fulyzaq)来源于大戟科巴豆属植物秘鲁巴豆的红色乳胶，用于缓解HIV/AIDS患者接受抗逆转录病毒疗法(anti-retroviraltherapy，ART)时出现的非感染性腹泻症状，是FDA批准的第1例口服植物处方药(结构信息如下，产品专利为WO-1992006695)。Fulyzaq的安全性和有效性在一项有抗逆转录病毒治疗的374名HIV阳性且持续1个月或以上腹泻病史患者参与的临床试验中获得证实，该试验旨在确定临床应答，定义为每周水泻次数2次或以下。结果表明：服用Fulyzaq的患者17.6％产生应答，安慰剂组为8％，在一些患者中还见到20周持续的抗腹泻效果。在2016年3月，Napo制药公司收回Fulyzaq的生产销售权(之前是由Salix Pharmaceuticals公司负责研发生产)。

Trabectedin

Trabectedin(商品名为Yondelis)用于治疗无法手术切除或转移性脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者，其结构是如下(产品专利为WO-1987007610)，主要通过抑制DNA复制达到抗肿瘤效果。一项涉及518例患者的临床研究对该药的安全性和有效性进行了评估，患者被随机给予Trabectedin(345人)或达卡巴嗪(173人)治疗。结果显示，Trabectedin组患者的无进展生存期较达卡巴嗪组患者延长，分别为4.2和1.5个月。Yondelis原研企业为PharmaMar，2007年在丹麦被批准上市，在美国则由强生公司销售。

与其他类型分子一样，天然产物的安全性和有效性也需要通过临床试验确认，其中FDA对含多成分的植物药的审批非常谨慎，植物药产品的生产商必须确保对原材料的严格质量控制，执行种植和采收的生产规范以及复杂混合物的分析测试。因此我国植物药(如临床阶段的HMPL-004)想要进入国际市场并非易事，从中药材到成品的整个过程需进行严格的质量控制，同时注重安全性和有效性研究，结合国际植物药研究经验，选择合适的适应症和剂型进行开发。

从天然资源中寻找新药是一项费时费力的高成本工作，比较好的选择是对天然产物库(如Super Natural，Dictionary of Natural Products等)进行筛选得到先导化合物后再改构，一些他汀类重磅药物就从天然产物衍生而来，其中治疗高胆固醇血症的瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，药效团就来自烂柠檬中青霉菌Penicillium citrinum的美伐他汀(Mevastain)。对于天然化合物库的筛选(虚拟筛选或实体高通量筛选，后者可能缺乏相关天然产物库)，跟化学合成的小分子库相比，其生物活性是一大优势。如下图1所示，小分子ZINC库和天然产物Dictionary of Natural Products库相比，天然产物库的类药性或生物活性比例的优势较高。当然，天然产物库若要在新药研发中发挥更大的作用，还需进一步完善，如产地来源信息，提取分离或半合成信息，结构确证信息，假阳性结构警示等。

图1. 小分子ZINC库和天然产物Dictionary of Natural Products库筛选比较

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