我国开发出世界首个一氧化碳小分子药物

3156医药网讯 日前，从从四川大学华西医院获悉，该院转化神经科学中心、麻醉与危重急救研究室柯博文与周诚副研究员成功开发全世界第一个CO小分子药物，该研究成果发表在国际顶级刊物《Angew.Chem.Int.Ed.》(《德国应用化学》)上，该药物可能对心肺复苏、结肠炎和肿瘤的治疗等有较大作用。

CO即一氧化碳，无色、无味、无刺激性，但易与血红蛋白结合使其丧失携氧功能，导致人窒息死亡，“有毒”，是人们对一氧化碳的普遍认识。然而，据柯博文介绍，每个人体内每天都会产生10毫升左右的一氧化碳。早在上个世纪，就有研究发现，长期吸烟人群结肠炎的发病率较低，其原因在于吸烟能够明显提高CO在人体内的水平，从而可能对疾病起到一定的治疗作用。同时，目前已有研究证明，CO具有多种重要生理作用和潜在药理活性，如抗炎、抗菌、抗肿瘤以及显着提高器官移植中受体的存活率等。有报道称，CO能选择性地增加肿瘤细胞对化疗的敏感性(1000倍)。此外，CO还能显着降低化疗药物的心脏毒性，这些发现都使得CO具有广阔的临床应用前景。

然而，CO气体的输送有很多不可控的因素，如剂量控制、靶向输送、病人肺功能的个体差异性等使得CO气体的临床转化异常困难。因此，CO开发的关键是找到一种能够安全可控释放CO的“硝酸甘油”。

柯博文所在的课题组通过8年的研究、4000余次的试验，最终在国际上首次提出了利用“Click Chemistry”分子内反应实现药物CO可控释放的设计，并成功开发了全世界第一个CO前药，什么是前药?据柯博文介绍，“前药”是指该药本身不起作用，但是到了体内会释放出另外一个分子，而这个分子则是对疾病产生作用。运用到CO入药上，就是这个CO前药在进入人体内后，发生一个化学反应，释放出CO，因此设计这类CO前药的一个难点在于怎样保证其在制备和储存过程中具有足够的稳定性，同时又能保证在生理条件下CO的快速释放。

课题组通过降低分子中炔的反应活性来解决上述的矛盾。反应过程中熵变的大幅度降低，使得分子内的Diels-Alder反应能在比较温和的条件下进行。所开发的CO药物既具有足够的稳定性，在生理条件下又能快速释放CO。通过结构的优化还可以很容易地控制CO的释放速度，半衰期从几分钟到几天，能够满足临床应用的不同需求。

此外，CO还产生强烈的荧光信号，能够实时追踪在复杂生物环境中CO的释放，为研究CO的作用机制和临床应用提供了一类强大的探针工具和有潜力的候选化合物。

CO小分子前药不仅在细胞水平表现出了强烈的抗炎活性，显着降低TNF-α水平，而且在小鼠结肠炎模型中也表现出极强的抗炎活性和显着的治疗效果：释放的CO能明显提高结肠炎小鼠的生存率，改善肠炎评分，干预结肠长度与厚度异常变化，并有效降低结肠过氧化酶与肿瘤坏死因子水平，

目前，课题组已经在四个动物模型上得到验证，CO前药对于包括心肺复苏、结肠炎、化疗心脏毒性、败血症都有很好的效果。但柯博文说，所有在动物身上有效的药物，但是到人体上不一定有效，因此该CO前药的临床应用还要经历一个很长的过程。“但我们还是充满希望。”

据悉，目前，已有多家制药公司对该类前药表现出浓厚的兴趣。

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