新型抗体之星纳米抗体临床品种进展分析

3156医药网讯 何为纳米抗体？纳米抗体近年来发展迅速，自从1993年首次发现重链抗体，其抗原结合域纳米抗体就受到了广泛关注，关于纳米抗体的研究文献呈指数增加。

那么何为纳米抗体？在骆驼和羊驼体内会产生一种独特的抗体：缺失轻链的重链抗体(HcAb)。通常把源于这种抗体的可变区片段称为纳米抗体。

纳米抗体具有高亲和力和高特异性的特点，而免疫原性(尽管非人源，但免疫原性很低)和毒性则非常低，且不像单链抗体(single—chain antibody fragment，scFv)那样容易粘连。

当然，纳米抗体存在半衰期短的劣势，需要采取延长半衰期的改造措施，如Fc融合、PEG化、白蛋白融合等。

纳米抗体的特殊结构特征，使得其应用范围大为拓展：

1)纳米抗体结构简单，可以利用大肠杆菌和酵母进行高效表达。纳米抗体也可以在益生菌如乳酸菌中高效表达，即Lactobody。

2)由于是单域抗体，很容易与其他分子偶联，如连接放射性同位素、连接毒素制备Immunotoxin等。

3)适合作为胞内抗体表达，即Intrabody，可以靶向胞内乃至核内蛋白。Chromobody是一种特殊的胞内抗体，结构为纳米抗体与荧光蛋白融合，从而可以用于监测胞内生化过程。此外，纳米抗体也可以应用于药物递送系统中。

1.自身免疫病

Vobarilizumab(ALX-0061)

靶向：IL-6R

进展：Ⅱ期临床

Vobarilizumab包含两个结构域，抗IL-6R纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体，后者赋予Vobarilizumab延长的半衰期。

IL-6在严重炎症性疾病中起到重要作用，靶向IL-6/IL-6R的抗体已经上市。而靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成为best-in-class的产品，现处于Ⅱ期临床，适应症包括RA、SLE。

根据Ⅱ期临床结果和其他同类药物的临床研究数据，Vobarilizumab的药效(ACR50)显著高于其他同类药物。

Vobarilizumab现由Ablynx与艾伯维合作开发，里程碑金额8.4亿美元，其中预付款1.75亿美元。

Ozoralizumab(ATN-103)和ATN-192(长效版本)

靶向：TNF

进展：ATN-103(Ⅱ期临床);ATN-192(Ⅰ期结束)

TNF-α抗体颠覆了自身免疫病的治疗方案，Ablynx开发了人源化、trivalent的双特异性纳米抗体Ozoralizumab。在日本授权Taisho(大正制药)开发，处于Ⅱ期临床研究，在大中华区授权亿腾医药开发，处于临床前研究。

Ozoralizumab含有3个纳米抗体结构域，其中2个靶向TNF，1个与白蛋白结合延长药物半衰期。

药学研究显示Ozoralizumab是一种TNF高亲和力的抗体，Ⅱ期临床结果显示DAS28消退率38%，EULAR响应率97%。

ATN-192经过PEG修饰，是Ozoralizumab的长效化版本，Ⅰ期临床已经成功结束。

ALX-0761

靶向：IL-17A、IL-17F

进展：Ⅰb临床

ALX-0761也是一种三价的纳米抗体，靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白(延长半衰期)。某些适应症如银屑病等，IL-17靶点抗体已经证实优于TNF-α，FDA已经批准了2个IL-17抗体Cosentyx、Taltz。

ALX-0761已经成功完成Ⅰa临床，Ⅰb剂量爬坡试验正在进行中。2013年6月，Ablynx将ALX-0761授权给默克。

ALX-0962

靶向：IgE

进展：停止开发

IgE靶点抗体已经证实在过敏性哮喘中有效，奥马珠单抗是唯一上市的IgE抗体。Ablynx开发了靶向IgE的纳米抗体，同样与白蛋白结合的纳米抗体融合延长半衰期。

药学研究结果显示，ALX-0962对IgE的亲和力是奥马珠单抗的5倍，且对过敏原敏感性有消除作用。但随后的评估认为差异性不够明显而决定放弃进入临床研究开发。

2.癌症

ALX-0651

靶向：趋化因子CXCR4

进展：停止开发

ALX-0651靶向趋化因子CXCR4的两个表位，是第一个进入临床的针对GPCR的生物药物。由于与标准疗法相比没有展现更好的药效，已经停止开发。

TAS266

靶向：DR5

进展：停止开发

DR5是癌细胞上诱导细胞死亡的关键受体，但许多靶向DR5的在研药物宣告失败，主要是由于传统抗体对DR5的聚集和激活程度不够。TAS266是四价的纳米抗体，可以高效激活DR5，体内试验显示具有较强的抗肿瘤活性。可惜的是，由于意外的肝毒性已经停止开发，这种肝毒性可能是由于TAS266的免疫毒性引起。

3.血液疾病

Caplacizumab(ALX-0081)

靶向：vWF

进展：Ⅲ期临床

靶向vWF的A1 domain，用于治疗血小板减少性紫癜(TTP)，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。由于市场上并无该疾病的治疗药物，Caplacizumab成为同类第一的药物，2009年获得孤儿药资格。

Ⅱ期临床研究TITAN中，Caplacizumab可以显著降低aTTP引起的发病率和死亡率。

Ablynx预计Caplacizumab在2018年上市。

4.病毒感染

ALX-0171

靶向：呼吸道合胞病毒

进展：Ⅱ期临床

ALX-0171靶向呼吸道合胞病毒(RSV)，用于治疗RSV感染，为一种吸入剂，剂型上有明显优势。

ALX-0171是一种三价的纳米抗体，其活性明显高于帕利珠单抗。

Ablynx大力推进ALX-0171在婴儿群体的应用，RSV感染对于婴儿来说非常常见，但目前没有可用的药物，Synagis只用于高危婴儿的RSV感染预防。

ARP1

靶向：轮状病毒

进展：Ⅱ/Ⅲ期临床

轮状病毒(RV)引起的腹泻对于儿童来说是一个严重的问题，每年有超过1.25亿例发病数。纳米抗体ARP1已经证实在鼠体内有效，Ⅰ期临床已经成功结束，目前在印度开始了Phase Ⅱ/Ⅲ期临床，尚未披露结果。

5.骨科疾病

ALX-0141(EDP406)

靶向：RANKL

进展：Ⅰ/Ⅱ临床

ALX-0141为一种三价纳米抗体：2个靶向RANKL的纳米抗体和1个与白蛋白结合的纳米抗体。靶向RANKL的抗体狄诺塞麦已在骨质疏松适应症取得成功，ALX-0141目前已经授权亿腾医药开发，新代码为EDP406。

6.神经退行性疾病

BI1034020

靶向：Aβ

进展：停止开发

BI1034020为三价纳米抗体，靶向Aβ，小鼠体内试验证实显著降低游离Aβ。但在Ⅰ期临床研究中第一例病人即发生严重副作用，导致该项目停止开发。

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