抗菌药物研发新思路

由于全球细菌耐药问题日趋严重，人类对于开发新型抗菌药物的期盼也越来越迫切。近期出版的《科学》杂志上发表了两篇研究论文，分别介绍了两种处于研发早期的具有全新作用机制的抗菌新药，这也许会有助于我们应对目前所面临的艰巨挑战。

　　新思路1　　

　　在第一项研究（Science 2008；321：1673–1675）中，英国学者Haydon及其同事尝试通过阻断细菌细胞分裂过程来抵御致病菌的感染。

　　目前已知，丝状温度敏感蛋白Z （filamentous temperature-sensitive protein Z，FtsZ）是一种重要的细菌鸟苷三磷酸（GTP）酶，它能够在细胞分裂位点通过GTP依赖性聚合过程形成一个环状结构（Z环），进而启动细菌细胞分裂过程；同时，FtsZ蛋白还能促进其他一系列对细菌细胞分裂过程具有重要作用的蛋白质的后续补充。除此之外，FtsZ蛋白也是哺乳动物β微管蛋白的同系物，两者的三维结构非常相似，而微管蛋白又恰好就是紫杉醇等抗癌药物的作用靶点。这一系列发现都在提示人们，FtsZ蛋白极有可能是一种非常具有吸引力的抗菌药物研发的新目标。

　　以往的研究曾经发现过几种能够在体外抑制FtsZ蛋白活性的化合物，但到目前为止，上述化合物中还没有一种能够在动物实验中表现出相应的抗菌作用。在本次研究中，Haydon等人在3-甲氧基苯甲酰胺的基础上，合成出一种小分子抗菌药物PC190723。实验显示，PC190723可以直接抑制FtsZ蛋白的GTP酶活性，具有更强的细胞分裂抑制作用，其与FtsZ蛋白之间的结合部位同样也类似于紫杉醇与β微管蛋白的结合部位。

　　在体外实验中，PC190723表现出对枯草芽孢杆菌和各类受试葡萄球菌的强大抗菌活性。特别值得注意的是，PC190723对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多药耐药金黄色葡萄球菌同样有效。在随后进行的体内实验中，实验组和对照组小鼠均接种致死量金黄色葡萄球菌，1小时后，又分别经皮下或静脉给予单剂PC190723。结果发现，实验组小鼠均获得存活，而对照组小鼠则全部死亡。

　　新思路2　　

　　在第二项研究（Science 2008；321：1078–1080）中，美国德克萨斯州立大学的Rasko及其同事选择了另外一条研发路线，即研发能够有效抑制微生物致病性的抗菌药物。

　　研究者认为，研发能够有效抑制微生物致病性的抗菌药物，要比研发能够抑制微生物生长的抗菌药物更有前途。这是因为，前一种药物所面临的选择性压力更小，细菌对其耐药的可能性也更低。为此，研究者对QseC蛋白进行了深入的研究。

　　QseC是一种保守的膜组氨酸感受器激酶，同时也是细菌肾上腺素能和芳香族信号自诱导剂3（autoinducer 3，AI-3）的受体；当其与宿主肾上腺素能信号分子及AI-3结合后，QseC开始启动自磷酸化，随后又触发转录因子QseB（反应调节器）的磷酸化过程，最终激活细菌中关键致病基因的转录。

　　通过一系列高通量筛选及结构活性修饰手段，Rasko及其同事从一个小分子有机化合物库中筛选得到一种强效且无毒性的QseC抑制剂LED209。随后，研究者们对LED209的抗菌活性进行了检测。

　　体外实验发现，在肠出血性大肠杆菌(EHEC)中，LED209能够有效抑制QseC与信号分子的结合，进而抑制下游致病基因的表达。动物实验则显示，在小鼠感染鼠伤寒沙门氏菌之前或之后，分别口服LED209，均可有效抑制细菌致病基因的表达，且两种给药方式产生的抑制作用相类似；LED209给药组小鼠在感染后24小时和感染后12天的存活率分别为80%和20%，而对照组小鼠在感染后72小时内全部死亡。更为引人注目的是，兔热病杆菌感染小鼠在口服单剂LED209之后，9天存活率仍可达到80%，而对照组仅为10%。

　　由以上两项研究可知，在不远的将来，FtsZ和QseC这两种还不为人们深入了解的蛋白质，也许将成为今后抗菌药物研发的新靶点。通过寻找和优化这两种蛋白质的抑制剂，我们也许能从中找到对抗耐药菌感染的新途径。