临床合理用药新思路

9月29日，在广州举行的“第十一届全国临床药理学学术大会”上，与会专家学术交流聚焦于临床药理学的基础性研究、药代动力学、新药评价以及临床药学建设等数个方面。

　　“合理用药是核心内容。”本次大会主席、安徽医科大学临床药理研究所所长魏伟说，专家们一些前沿性研究为临床合理用药提供了新思路。

　　基因处分引领个体化用药　　

　　中南大学遗传药理研究所所长周宏灏院士在题为《药物安全性和有效性的遗传学基础》的演讲中提出，合理化用药、个体化用药是人性化科学化用药的体现，它拒绝经验和推测，而遗传药理学和药物基因组学则从基因水平上给出了基因多态性和药物效应的关系。

　　“传统药物治疗模式是根据疾病的诊断，实施‘一病一药一剂量’的方案，但这在部分病人中可能是无效的或有可能发生不良反应。”周宏灏说，引起药物反应个体化差异的原因很多，如性别、年龄、体重以及并发症等，但至关重要的遗传因素最容易为临床医生所忽略。

　　“传统的‘千人一药，千人一量’的用药模式必将向‘因人用药，量体裁衣’的新模式转变。”周宏灏近20年来一直从事遗传药理学研究，他认为，遗传药理学的研究已经证明了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因所在，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。

　　“药物治疗模式是时候由‘诊断导向治疗’转向‘基因导向治疗’了。”据周宏灏介绍，美国FDA已于2005年3月22日颁布了针对药厂的“药物基因组学资料呈递指南”，该指南要求药厂在提交新药申请时依据具体情况，必须提供该药物的基因组学资料，目的在于更有效地推进“个体化用药”进程，最终根据每个人的遗传学状况用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，承担最小药物不良反应的风险。

　　为了将药物基因组学的研究成果指导临床用药实践，中南大学遗传药理研究所与湖南湘雅三院联合建立了个体化药物治疗咨询指导中心。据周宏灏介绍，该中心的工作是对医务工作者、患者以及患者家属基因导向性给药模式的宣传和教育，以促进个体化用药知识的普及和尽快实施。周院士说，除了宣传和教育，该中心还对基因导向性的用药模式进行了临床效果验证，目前的数据已提示基因导向性治疗比传统给药方式有优越性。

　　“通过不同个体的突变等位基因的分离和克隆，在分子诊断水平上，建立基因型分析方法，开出基因合适的药方即基因处方，这种最恰当的药方可以使患者得到最佳的治疗效果。”周宏灏说，在临床药理学和敏感、准确、特异、快速的监测技术迅猛发展的今天，科学的个体化药物治疗不再只是一个遥远的期待。

　　抗感染药物应用面临新挑战　　

　　提到临床合理用药，不可能不谈抗感染药物的合理使用。继周宏灏之后，多位专家的演讲都与抗感染药物应用有关，分别从不同角度阐述了目前抗感染药物应用存在的误区、细菌耐药性的现状以及防治对策。

　　“附加损害是指抗生素治疗引起细菌的生态学损害和不良反应。”解放军总医院刘又宁教授演讲时说，在选择抗生素治疗时，医师要考虑病人有无过敏反应、药物不良反应，细菌耐药问题是抗生素治疗最重要的附加损害，细菌的生态学损害可产生耐药菌株以及发生多重耐药细菌的定殖或感染。

　　“抗生素可以治疗各种感染，所以在临床上应用范围非常广泛，但非理性使用抗生素却促进了细菌耐药性的产生。”刘又宁认为，凡是超时、超量、不对症使用或未严格规范使用抗生素，都可称为滥用抗生素。尽管，即使是正确地使用抗生素，也无法避免细菌耐药性的产生，但是，可以改变用药策略以延缓细菌耐药性的产生。

　　“抗生素替换、抗生素轮换以及多样化用药，是可行的抗生素干预策略。”刘又宁说，抗生素替换有助于遏制一定环境内细菌耐药性，并可提高初始经验性治疗的成功率，而准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键。“按一定的间隔时间和顺序轮流使用几种或积累抗生素，主要目的也是为了延缓细菌耐药性的发展。”刘又宁认为，抗生素轮换使用与抗生素替换不同，循环通常是一种主动的、先发的干预措施，而这种用药策略一般是在环境相对封闭的病人群体上，这样可以避免耐药机制的外源性输入。在刘又宁看来，多样化用药可以更好地避免致病菌长期面临一种或几种特定抗生素的耐药选择压力。

　　“之所以想方设法延缓细菌耐药性的产生，那是因为细菌的耐药具有必然性。”解放军总医院临床药理药学研究室主任王睿教授认为，与用药策略的多样性相比，细菌在耐药上有了“新的进展”，近年来出现的生物被膜病便是细菌产生耐药的结果。

　　“细菌吸附于惰性物体后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌互相粘连并将自身克隆聚集缠绕其中形成膜状物。”王睿在分析细菌生物被膜病的发生机理后认为，细菌生物被膜形成是细菌适应环境的一种生命现象，可以保护细菌逃逸宿主和抗生素的杀伤，导致感染迁延不愈。“弥漫性支气管炎、支气管扩张、机械通气相关性肺炎等疾病都与细菌生物被膜的形成有关。”

　　既然细菌已经筑起了属于自己的“堡垒”，那临床工作者如何应对？

　　“目前主要通过抑制生物被膜的形成进行治疗。”王睿认为，临床上使用的许多导管都与细菌生物被膜的形成有密切关系，细菌易在聚氯乙烯或聚乙烯导管上定植，容易导致细菌生物被膜的形成，而已有实验证明，一些镀银的导管可明显抑制大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌的定植。

　　“总的来说，由于细菌生物被膜特殊结构和复杂的耐药机制，细菌生物被膜导致的疾病是临床上亟待解决的问题。”王睿在演讲之末发问：细菌作为和人类一样自然界存在的生物，其适应环境的能力也会随着人类杀菌能力的提高而提高，人类有必要将细菌彻底消灭吗？有能力将其彻底消灭吗？“临床工作者对此应该有清醒认识。”王睿说。