抗生素发展也要“API创新”

当全面涨价既成事实之后，再讨论原料药价格的时候，摆在制药界面前亟待解决的问题：一是如何让原料药价格回归理性并保持稳定局面；二是作为当事人的企业，如何找到一个健康的出口。

　　价值的理性回归相信将是未来一段时期国内制药界关注的焦点，而在当前价格持续“高烧”阶段，企业则应该积极谋求新的发展机制。在此前，由健康网举办的“2008抗生素产业论坛”上，“抗生素原料药发展需要API策略创新？？认证（Attestation）创新、工艺（Process）创新和信息（Information）创新”的观点吸引了业内人士的关注。

　　高成本时代提出新要求

　　抗生素原料药产业作为我国化学制药工业的主力军，发展现状呈现明显的“三高”特点：一是产业规模、市场变化屡创新高，二是产品结构、工艺水平日益提高，三是生产经营环境进入高成本时代。

　　2007年，我国抗生素原料药出口额约22亿多美元，占化学原料药出口总额的比重约为1/4；我国原料药的产能、产量居世界第一，其中，青霉素工业盐的市场集中度达到了80%；另外，6-APA、阿莫西林、土霉素、头孢类中间体与原料药等品种的总量均超过了万吨。大环内酯类、四环素类、喹喏酮类、氨基糖苷类、多肽类以及-内酰胺类包括半合青霉素类、碳青霉烯类、单酰胺类、头孢类等100多个新品种及相关新技术日臻完善；膜技术、手性催化技术、质谱尾气检测技术开始普及应用，特别是酶工程技术如抗生素酶法直通车工艺已经在6-APA、7-ACA等中间体生产实现较大突破，深受国际市场认可与关注。

　　然而，巨大的产能、产量的变化也带来了市场价格的剧烈波动。原材料、贸易、财务、环保、质量、人力等六大环境成本大幅升高，将抗生素生产经营引入了高成本时代。综观各方，作为粮燃成本的石油、煤炭、粮食的价格较3年前上涨了50%~100%；贸易成本人民币汇率升值累计16%，出口退税率降低了4%~12%；财务成本银行贷款利率最高上浮了40%；2007年环保总局大力推行废水排放COD在线监测以及《制药工业水污染物排放标准》即将实施，使得环保成本至少升高10%；《药品注册管理修订办法》、新版《GMP评定标准》、新版《劳动合同法》的实施促使质量保证成本和人力资源成本也相应升高。这些已然降临的成本压力，无时无刻都在提醒抗生素原料生产企业要及时转变思想而采取创新策略。

　　“三化”加快与国际接轨

　　同时，抗生素原料药产业发展趋势还呈现出“三化”：一是抗生素原料药上中下游一体化趋势加快；二是抗生素原料药生产经营标准化趋势加快；三是抗生素原料药竞争升级国际化趋势加快。加速与国际的接轨后，对企业综合竞争力的要求也相应提高，这对国内抗生素原料生产企业是一项重大的考验。

　　当前，抗生素生产企业上游向下游延伸、下游向上游溯源、中游向两端扩展，已经成为解决中间体、原料药供应紧张以及价格波动过大、提高产业链综合竞争优势的共识。由此，国内一些主要的抗生素原料生产企业都纷纷对各自产业链进行了延伸，如：华药、山西同岭从上游青霉素工业盐向下游6-APA、阿莫西林、美洛西林钠、氯唑西林钠、苯唑西林钠等半合青霉素以及7-ADCA、头孢氨苄、头孢拉定等头孢类延伸；联邦、丽珠、齐鲁从下游头孢类向上游中间体7-ACA和基础原料头孢菌素C发酵发展；福抗、荷泽睿鹰从头孢类中间体向下游原料药和上游中间体7-ACA和头孢C发酵两头扩展；哈药、鲁抗、石药从原料药经营向大制剂营销战略转变。

　　延伸产业链可以帮助企业对抗成本高涨的风险，而出口认证则可以为企业增添抵御国际市场风险的砝码。值得注意的是，国内抗生素原料生产企业已经对出口认证给予了前所未有的重视：加快普及质量、环保、职业健康安全到社会责任体系标准化认证，FDA、COS、TGA等国外高端、规范市场质量认证药企争相突破，对节能减排、环保治理达标措施的要求也在提速。可见，企业从推动贸易关系的被动认证开始向承担社会责任的主动认证转变。实施出口标准化认证策略就像20年前的改革开放政策一样，开放比改革更重要，谁走在了对外开放的前列，谁就首先进入了发展的快车道。

　　在国内竞争国际化的同时，国际竞争国内化也成为了抗生素产业新趋势。石药成为青霉素、7-ACA的世界第一大生产企业，联邦成为阿莫西林世界第一大生产企业，而鲁抗在兽药抗生素原料药以及海正在抗肿瘤、抗结核抗生素原料药方面均已形成出口规模和品牌优势。外资企业趁此“东风”，与国内企业成立合资公司，生产的抗生素原料药和制剂面向全球经营，由此形成一部分产能向中国迁移，如：DSM先后与张家口、新华和华药合资，安替比奥与齐鲁合资，印度兰花与华药合资，印度阿拉宾度与同岭合资，日本明治与鲁抗合资，罗氏、百时美施贵宝分别与上海医药合资等等。

　　“API”发展策略宜坚定不移

　　抗生素原料药生产是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的创新产业，涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。创新策略是原料药产业健康、可持续发展的必由之路，如果从原料药的英文简称“API”上进行创意分析，可以得到另一个答案，那就是：认证创新（Attestation）、工艺创新（Process）和信息创新（Information）？？三个核心环节一个都不能少。原料药出路在出口，国内抗生素原料药企业认证创新已经在行动；仿制药贵在仿中有创、持续改进，工艺创新也已经形成共识；唯有信息创新还需更上一层楼，加快步伐。

　　以青霉素工业盐为例。我国青霉素产业之所以发展迅速，很大一个原因得益于1986年华东化工学院俞俊棠、张嗣良教授开发的发酵自动化控制在国内的普及应用。然而，我国抗生素生物发酵型原料药与先进国家仍存在巨大差距的一个重要原因之一，就是缺乏与工艺配套的自动化信息技术的强力支撑。

　　国外利用综合信息技术的“多尺度在线生物代谢参数检测与控制技术”，最多控制参数可以达到14个以上，在发酵工艺优化应用上起到了大幅提高发酵单位的显著效果。例如，通过采用多元化学计量学方法建立多变量、系列谱分析的过程检测系统，包括尾气气体质谱仪分析和微生物有机物热裂解质谱仪分析（PyMS）、营养成分消耗和产物形成近红外分析(NIR)以及红外指纹区中红外分析(MIR)、生物细胞或生物有机物拉曼振动谱分析(Raman spectroscopy)、生物系统电极极化性能非线形双电极谱分析(Dielectric spectroscopy)等，可以实现有效处理发酵过程监控中海量数据的高维快速分析功能，从而促进菌种高效筛选与工艺参数优化的跳跃式改良。信息创新正是基于先进的信息技术理论与方法，建立企业数字神经系统，实行信息感知、关键点控制，继而推动企业有效贯彻实施科学体系创新。