年销超$20亿“肺癌神药”遭夹击！3款国产新药同台竞技，攻克耐药正大天晴大突破

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日前，上海艾力斯生物自主研发的国产第三代EGFR-TKI靶向药艾氟替尼的上市申请获得CDE承办受理。目前国内已有6款EGFR-TKI靶向药获批上市，阿斯利康的“王牌”、也是唯一一款第三代EGFR-TKI奥希替尼销售额增长迅猛。豪森、艾森、艾力斯3款国产1类新药已申报上市，“同台竞技”谁更惊艳？正大天晴抢跑，EGFR-TKI靶向药即将步入第四代。

6款EGFR-TKI靶向药，奥希替尼一枝独秀

据国家癌症中心2018年发布的最新报告显示，我国肺癌每年新发病例约78.1万，发病率和死亡率在所有疾病中均高居榜首，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌比重约80%-85%。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一线治疗EGFR基因突变的NSCLC的标准方法，目前已被广泛应用于肺癌治疗领域。

表1：全球已上市的EGFR-TKI靶向药物

（来源：米内网数据库、公开资料）

据米内网全球药物研发库，经过10多年的发展，目前全球已上市的EGFR-TKI靶向药物共分三代：第一代代表药物为阿斯利康的吉非替尼、罗氏的厄洛替尼、贝达的埃克替尼。研究结果显示，3款一代EGFR-TKI疗效相当，然而约50%的患者在9-14个月后会出现EGFR-T790M突变引发的耐药；第二代代表药物为勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞的达可替尼。二代EGFR-TKI进行克服耐药的初步探索，但副作用相对较大；第三代代表药物为阿斯利康的奥希替尼，能有效克服T790M突变导致的耐药性问题。

从6款EGFR-TKI靶向药物2018年全球销售情况看，奥希替尼以18.6亿美元领先。据阿斯利康季度报数据，2019年前三季度，奥希替尼以23.05亿美元的全球销售额成为阿斯利康的头牌。

图：2013-2018年中国公立医疗机构终端EGFR-TKI靶向药物销售情况（单位：亿元）

（来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局）

目前全球已上市的6款EGFR-TKI靶向药物均已在国内上市，从近几年来中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额看，吉非替尼、埃克替尼均于2017年纳入全国医保，2018年销售额有较大提升；吉非替尼于2018年底已被纳入全国集采实现大降价，2019年销售额或有所下滑；厄洛替尼虽通过谈判也纳入全国医保，但近几年来销售额逐年下降；阿法替尼暂未纳入医保，销售表现一般；奥希替尼作为唯一一款三代EGFR-TKI靶向药物，在国内上市后销售额增长迅猛。

奥希替尼是T790M阳性NSCLC患者的首选治疗药物，但昂贵的价格令不少患者“望而却步”。2018年10月10日，国家医保局发布通知，将17种抗癌药纳入乙类医保范围，平均降幅56.7%。其中奥希替尼降幅达71%，由此前的52800元/盒/月降至15300元/盒/月，大大提高了患者的用药可及性。

国产第三代靶向药崭露头角，3款新药谁更优秀？

表2：已申请上市的国产第三代EGFR-TKI靶向药

（来源：米内网数据库、公开资料）

随着适应症的扩大及获批地区增加，奥希替尼的销售额增长迅速，而在国内，该产品通过谈判顺利进入医保目录，大大提高患者的用药可及性，市场有望进一步放量。目前国内市场除了奥希替尼，国内药企自主研发的国产第三代EGFR-TKI靶向药也逐渐崭露头角，浙江艾森药业的艾维替尼、豪森药业的奥美替尼、上海艾力斯生物的艾氟替尼均已申报上市。

由艾森医药自主研发的艾维替尼可靶向EGFR敏感突变（19del、21L858R）和T790M突变，获得国家“十二五”、“十三五”重大新药创制科技重大专项支持，于2014年9月获批临床，2015年分别在中国和美国启动I期临床，其有条件上市申请于2018年6月获得CDE承办受理，同年8月被纳入优先审评。目前艾维替尼在国内登记的临床试验共有9项，涉及的适应症包括晚期非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等。

2019ASCO年会上，艾维替尼展示其治疗中国EGFR-T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者的临床研究结果：200多例受试者中，90%靶病灶明确缩小，客观肿瘤缓解率(ORR)为52.2%，疾病控制率(DCR)为88.0%，中位疾病缓解持续时间(DOR)为7.64个月。安全性数据显示，艾维替尼治疗受试者报告的不良事件主要为1级或2级，主要不良事件和已批准上市的EGFR-TKI类似。这一临床研究结果表明，受试者接受艾维替尼治疗的疗效明确，安全性且耐受性良好。

由豪森药业自主研发的奥美替尼（HS-10296）能够不可逆地、高选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变，避免非选择性代谢物的产生的同时更易突破血脑屏障。2019年4月，豪森药业递交奥美替尼有条件上市申请获得CDE承办受理，同年6月被纳入优先审评。目前HS-10296在国内登记的临床试验共有8项，涉及的适应症包括EGFR突变的晚期非小细胞肺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

2019WCLC大会公布了奥美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期研究结果。试验纳入244名患者，最终182名患者完成治疗，总体患者中位治疗时间为9.5个月，中位随访时间为4.7个月，经独立评审委员会评估的结果显示，ORR为68.4%，DCR为93.4%。安全性方面，3级及以上治疗相关AE发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%。此临床数据与奥希替尼AURA17的II期临床结果比较，奥美替尼ORR、DCR与奥希替尼比肩，但脑转移控制能力逊于奥希替尼，3级以上不良反应的发生率也高于奥希替尼。

由上海艾力斯生物自主研发的艾氟替尼为新型的第三代不可逆、选择性的EGFR-TKI靶向药。该产品于2016年9月获批临床，其上市申请于2019年12月10日获得CDE承办受理，12月17日即拟纳入优先审评。目前艾氟替尼在国内登记的临床试验共有9项，涉及的适应症包括晚期非小细胞肺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

2019ESMO年会公布了艾氟替尼最新1/2期临床研究数据，试验纳入130例第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性T790M突变阳性的NSCLC患者（剂量爬坡组14例；剂量扩展组116例）。经独立评审委员会评估的结果显示，剂量扩展组116例患者ORR为76.7%，DCR为88.1%，DOR尚未达到。

正大天晴抢跑，第四代EGFR-TKI也来了

专门针对T790M突变耐药的第三代EGFR-TKI靶向药奥希替尼解决了约50%的EGFR抑制剂耐药问题，不过肿瘤细胞在药物压力下仍在不断变异，新的耐药问题随之而来，目前在服用奥希替尼患者当中，20%-40%会产生19Del、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S两种类型的三重突变。

令人惊喜的是，正大天晴第四代EGFR-TKI靶向药（TQB3804）在中国率先步入I期临床，这意味着，一旦该产品成功获批上市，使用第三代靶向药耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者无药可用的困境将得以改善。

米内网数据显示，正大天晴TQB3804片临床申请于2019年4月获得CDE承办受理，随后获得临床试验默示许可；同年11月，TQB3804片I期临床试验登记成功，登记号为CTR20192284，目前该临床试验还处于“进行中（招募中）”状态。

据悉，TQB3804不仅能克服第三代EGFR-TKI靶向药耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。从药物发现至IND审评历时整整四年，有望成为破解C797S耐药突变的第四代EGFR靶向抑制剂。

在临床前试验中，TQB3804片对于19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46nM、0.13nM、0.26nM及0.19nM，这提示TQB3804对第一代至第三代EGFR-TKI靶向药耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞均有不错的抑制能力。

来源：米内网数据库、公开资料

注：数据统计截至12月20日，如有疏漏，欢迎指正！

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