原辅包与制剂共同审评审批亮点梳理，哪些方面有待进一步明确？

CFDA近日发布的《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》（下称《意见稿》），进一步明确了对原辅包不进行单独审评审批的制度。

药品注册改革深化

此前，主管部门曾做出过对药用辅料、药包材不再实施注册管理而实施备案制或关联审评审批的决定，本次意见稿再次对药用辅料、药包材管理进行调整，并将原料药纳入改革范围。究其原因包括：药品注册法律制度尚未完善充分，原料药、药包材为《药品管理法》规定实施注册管理项目，药用辅料则为国务院列入行政审批保留项目，改变原辅包管理方式，需要修改相应的法律规定或得到有效授权。同时原辅包不单独进行审评审批，还涉及食药监管系统内部和上下管理职能职责的变化，以及药品制剂生产者和原辅包生产经营商之间的法律关系调整。

“两办”《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，各地区各有关部门要坚持运用法治思维和法治方式推进改革，不断完善相关法律法规和制度体系，改革措施涉及法律修改或需要取得相应授权的，按程序提请修改法律或由立法机关授权后实施。“两办”意见已进一步明确药品、医械审评审批改革的法制要求。例如，《药品管理法》将使用未经批准生产的原料药生产制剂的列为假药，使用未经批准生产的药包材生产药品的列为劣药，原料药、药用辅料生产企业是否仍然实施《药品生产许可证》管理等，均需修改《药品管理法》相关条款或加以明确。

对相关方提出新要求

《意见稿》对原辅包生产者、药品上市许可持有人提出了新的要求。原辅包不单独进行审评审批不等于不审评审批，而是一改之前原辅包的“一批制”为“逐一共同审评审批制”，通过共同审评审批，将原辅包与具体药品注册申请人和品种联系进行审评审批，不再发给原辅包生产者批准文号或注册证。即使是同一制剂品种，可能因注册申请人工艺或工艺参数的不同，触发共同审评审批程序，原辅包生产者备案资料可能成为影响注册是否成功的直接因素。

推进原辅包质量标准多样化

例如，《意见稿》提出对于相同辅料，密度、晶型、粒径、粘度等质控要求不同的，以及包衣辅料等口服固体制剂使用的预混辅料，将在同一登记号下按品种规格分类并编号，给药途径、生产工艺不同，晶型、粒径等质控要求不同的原料药，登记号亦不同，有利于药品上市许可持有人据此研究和形成产品特点。

按此趋势，《意见稿》施行前已获准在上市制剂中使用的原辅包生产企业仍然应当去登记。可以预见，原料药数据库、药用辅料数据库、药包材数据库的内容十分丰富，如何选择原辅包，需要专业知识的储备。

明确原辅包生产者与药品上市许可持有人之间的法律关系

原辅包生产者与药品上市许可持有人的买卖合同中，特定的告知义务成为强制性规定——即药品上市许可持有人发现制剂存在与原辅包相关质量问题的，应当及时告知原辅包企业。原辅包企业发现产品存在质量问题的，应当及时告知药品上市许可持有人。对原辅包质量的理解，必须突破“质量标准”成为唯一质量约定的惯例，转变成以“质量问题”为中心的告知和风险管理。

要做到风险最小化，就得尽可能地告知对方与质量问题的相关事宜，告知对方的信息越多，自己的风险会越小，对方责任就越大。

《意见稿》还设立了双报告机制，即药品上市许可持有人、原辅包企业对发生的问题应当采取相应的处理措施，必要时应当召回上市制剂并报告省级食药监管部门。原辅包企业发现药品上市许可持有人存在弄虚作假等行为的，应当报告省级食药监管部门。监管防线的设立，一是以登记和审评审批信息作为监管依据，建立原辅包企业信用档案，并公开对原辅包企业的检查、抽验情况。二是对原辅包企业监管实现常态化，包括对原辅包企业开展日常检查，或根据在药品上市许可持有人监督检查中发现的问题，对原辅包企业一并进行现场检查。制剂出现质量问题的，依法追究药品上市许可持有人责任，原辅包企业也存在违法行为的，依法处理。凡因违法违规使用原辅包引发的药品质量问题，药品上市许可持有人应当承担全部责任。原辅包登记资料存在真实性问题的，食药监管部门终止对该制剂及其使用的原辅包的审评审批，并终止该原辅包在上市制剂中的使用，存在违法行为的，依法处理。

《意见稿》体现了过错责任的规则原则，即受处罚者必须存在违法违规行为，或者表述为主观上存在故意或客观上存在过失。

需要进一步明确的方面

药品上市许可持有人所使用的原辅包可能存在一些特殊情况，如何实现共同审评审批有待进一步明确。

对原料药实行注册管理时，一些原料药可能无批准文号，有批准文号的原料药不到1800种，实际生产制剂所使用的原料药品种数量不止这个数量。一些有批准文号的原料药不一定是持有批准文号者生产的。例如早些年受到《反垄断法》处罚的苯酚一案中，生产者如专为生产苯酚建一个GMP车间，按成本核算其价格并不高，药用苯酚含量与分析纯苯酚含量无差异，但药用苯酚价格远高于分析纯苯酚，药用苯酚价格高的原因在于以批准文号优势形成市场垄断。还有一种可能是购进分析纯的苯酚进行分装。

类似情况在辅料、药包材行业中也存在。如无机酸、无机盐、无机碱等，只可能是大型化工企业所能生产，原持有批准文号的辅料企业多数可能为分装，药包材生产企业购进原料后多数情况下是进行成型、印制等加工，改变内在质量的可能性较小。此类由药品上市许可持有人直接对质量负责是否成为一种选择，有待在制度实施中进一步探讨。

（来源：医药经济报）

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