MAH制度研讨会抢先看！激活CMO，各环节风险把控如何联系起来 合同生产模式仍在探索

近日，由国家食品药品监督管理总局高级研修学院和沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心共同主办的“药品上市许可持有人制度高级研讨会”上，勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司总经理罗家立称：“药品上市许可持有人制度有望入法，也就意味着MAH在全国推广，合同生产的商业模式将在全国推开。”

据统计，从目前受理的药品上市许可持有人注册申请主体来看，药品研发机构申报占比超过了50%，这个数据表明制度的实施有效地激发了研发人员的创新积极性，制度红利初步显现。

今年8月，国家总局在总结前期试点过程中发现问题的基础上，再次发布《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，进一步探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系等十个方面的事宜，加快推进持有人制度试点工作。

制度设计是希望这些创新型药企可以实现他们的发明价值，从而进一步鼓励研发者进行更多的发明和创新。不过，作为申请MAH的创新型企业，不仅仅享受着红利，也面临着巨大的压力。罗家立介绍：“作为创新型企业，作为药品上市许可持有人，承担着对药品质量和安全的责任。理论上讲，需要对合同生产企业进行监管。但是，这些企业有些只是10人或20人的小团队，怎么监督合同生产企业的质量管理体系？”

合同生产仍待完善

据记者了解，合同生产在国外尤其是欧美已是一个非常成熟的商业模式。考虑到药物生产的固定投资非常大，对于一个尚未上市的新产品而言，做这样的投资有巨大的风险，也会给企业带来负担。

而对于一个已上市的产品而言，如果长期占用企业的产能，也会影响新产品的研发和上市。因此在欧美等国家，往往会采取腾笼换鸟的方式，当产品进入市场的平台期，就可以采取合同生产的方式，自己的工厂则转而开发新产品。

罗家立认为：“实际上，委托方和受托方共同关心的是在委托合同生产活动中，药品的质量能否保障，MAH对药品的有效性、可及性包括安全性是否有绝对的责任，因为这是药品的固有风险部分。药品生产质量包括其质量控制，以及生产成本与工艺，这些都是受托方的责任。到病人使用环节，还存在使用风险，如何把这三方面联系起来，需要探索一个合适的解决方案。”

中国医药质量管理协会副会长孙生新认为：“在这种情况下，为了保证药品安全，我们需要对MAH的资质进行一些认定，我们不得不考虑，MAH是真的要研发新药，还是借此圈钱，不仅仅要对持有人本身，还有他们的团队进行评估，来确认他们是否有能力履行相应的责任。另一方面，我们需要建立良好的商业保险制度，让保险公司来制约MAH，以避免MAH无力赔偿时，无法保护患者的利益。最后，在我国发展MAH过程中，应该发挥保险公司和第三方评估机构的作用，对MAH、受托的合同生产企业进行专业的评估，评估之后在监管部门进行备案，这样就能抓住一些风险点。”

作为合同生产模式，从监管的角度讲，未来在产品获批，受到GMP监管主要是生产场地。因此，CMO企业对自己的要求会更高，因为CMO一定是需要多产品、多客户模式来提高自身的利润。

在这一监管背景下，一旦一个产品、工序变更发现警告或违规，整个工厂的资质就会受到质疑，企业就失去了生存的条件。在这种情况下，全球受托的企业没有一个愿意与委托方共同造假，或者拿着委托方假的生产工艺在受托方生产。

罗家立从另一个角度分析指出：“不仅仅委托方要对受托方的资质进行审核，受托方自然也会对委托方的资质进行审核。一方面，我们需要从法规角度建立机制，另一方面，受托方也要对委托方进行严格的审查。”

CMO不存在“多小散乱”

在MAH实施以前，尽管受托人的主体都是生产企业，但在中国，为了获得GMP证书，没有完全不拥有药品的生产企业。但在现行法规下，委托生产依然存在，出口药品的合同生产一直大行其道。

正是由于国际市场的锤炼，使得这一领域涌现出很多有实力的企业，不会出现“多小散乱”格局。

国内制药工业发展决定了目前比较成熟的CMO专注小分子化学药，尤其是化学原料药和中间体，已经上市的企业有合全、博腾、凯莱英、美诺华，主要是做出口业务，这也是因为欧美是上市持证人制度，原料药采用DMF管理。

制剂CMO做得比较好的有杭州民生，该企业通过了美国FDA检查，国内试点MAH制度后，上海公布的首批名单中就有研发企业安必生选择杭州民生作为落地工厂申请MAH。杭州澳亚是专注于冻干产品的CMO，已经有很多国内企业委托其生产，也建立了冻干技术培训中心，俨然成为冻干领域的领军企业之一。

目前国内制剂工厂的CMO业务主要还是来自亚非拉地区的出口业务，是直接比拼价格的“白刃战”。

很多药厂愿意承接CMO业务，但一般都是在自身产品无法填满空余产能的情况下的一种策略，并不是以CMO作为核心业务。

海门慧聚药业有限公司总经理邹平介绍了公司开展合同生产的进展，他表示：“从2003年开始到2016年，实际上我们跟国外的公司就开展了十几个品种的合同生产。

随着MAH制度的实施，在配套政策出台以后，仅仅一年半的时间，我们已经和国内的新药研发企业通过合同生产的方式，进行了十几个产品的生产合作。已经有两个品种进入临床Ⅲ期，这一政策的实施，对CMO产业的发展确实带来了巨大的推动作用。”

值得注意的是，MAH由于关注研发，他们提供的工艺路线不可能简单复制，对医药CMO企业的生产工艺要求较高。如果医药CMO企业采取简单复制、不对工艺优化作深入的研究，则会放大生产失败的概率。

近年来，临床新药的委托方经常提供实验室内克级产品的路线基础，如果无深厚技术基础的医药 CMO 企业进行全面细致的研究、开发和优化，其放大生产面临失败几乎是必然的。

因此，医药 CMO 企业不能仅仅做加工厂，还必须进行一系列的技术研发、工艺优化、破坏性实验、参数调整等确保生产顺利进行。

从国际经验看，不同医药 CMO 企业通过搭建技术平台开发出的新技术和新工艺是其主要的营销手段，某一项技术可以在多种药物原料药的生产中得到产业化运用，医药 CMO 企业寻求的是能与这项技术相契合的药物，获得制药公司的订单。通过销售技术得到后续订单的核心竞争力并不受任何限制。

作为全球最大的生物制药合同生产商之一，勃林格殷格翰为全球前20强制药企业做合同生产，目前在全球生产市场销售的47个产品重组蛋白产品，27个是由勃林格殷格翰生产。

罗家立强调：“目前，合同生产本身的性质是多产品、多客户、多监管体系的融合体，对CMO企业来说，他们需要面临很多的变量，毕竟每个客户的情况都不同。作为合同生产企业，需要完全满足委托方的要求。在这种情况下，合同生产企业不能固守一成不变和固定死板的监管体系，必须有承担多产品、多客户、多监管职能的体系。”

（来源：医药经济报）

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